Механизмы развития вирусной инфекции. Стадии вирусной инфекции. Проникновение вируса в клетку, сборка вирусов и выход из клетки. Противовирусный иммунитет.

Используемая в нашем центре Программа лечения хронических вирусных инфекций дает возможность:

• в короткие сроки подавить активность инфекционного процесса
• эффективно восстановить иммунную защиту организма
• снизить дозы противовирусных препаратов и уменьшить токсический эффект этих препаратов на организм пациента
• повысить чувствительность к традиционным противовирусным препаратам
• профилактировать рецидив инфекции

Это достигается за счет применения:

• метода Криомодификации аутоплазмы позволяющего удалить из организма токсические метаболиты микроорганизмов, медиаторы воспаления, циркулирующие иммунные комплексы
• технологий Инкубации клеточной массы с противовирусными препаратами , обеспечивающих доставку препаратов непосредственно в очаг инфекции
• технологий Экстракорпоральной иммунофармакотерапии , работающих непосредственно с клетками иммунной системы и позволяющих эффективно и на длительное время повысить противовирусный иммунитет

Стадии вирусной инфекции

На клеточном уровне выделяют три стадии вирусной инфекции:

• адсорбция вируса на клеточной мембране и проникновение вируса в клетку
• экспрессия и репликация вирусного генома
• сборка вирусов и выход вирусов из клетки

Адсорбция вируса на клеточной мембране и проникновение вируса в клетку

Заражение клетки вирусами начинается с адсорбции вируса на клеточной мембране, происходящей благодаря взаимодействию поверхностных белков вируса с мембранными рецепторами клетки. Различные вирусы используют для связи с мембраной клетки разные клеточные рецепторы. Так, например:

• капсидные белки вируса полиомиелита связываются с особым рецептором – CD155
• капсидные белки риновирусов – с молекулами адгезии ICAM-1. CD155 и ICAM-1 – принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов
• капсидные белки ЕСНО-вирусов – с α v β 3 -интегрином
• гемагглютинины внешней оболочки вируса гриппа – с остатками сиаловой кислоты
• гликопротеиды внешней оболочки ВИЧ – с молекулой CD4 и рецепторами хемокинов
• гликопротеиды внешней оболочки вируса простого герпеса – с гепарансульфатом и рецептором ФНО
• гликопротеиды вируса Эпштейна–Барр – с рецептором фрагмента компонента комплемента C3d (CD21) на поверхности В-лимфоцитов

Температура, как правило, мало влияет на адсорбцию вирусов (при 4°С и при 37°С скорость этого процесса практически одинакова). Связывание вирусов с мембранными рецепторами не защищает вирусы от нейтрализации антителами.

Адсорбированные вирусы проникают в клетку с помощью эндоцитоза или путем слияния с клеточной мембраной. Оказавшись в цитоплазме, вирусы освобождаются от большинства белков (раздевание вирусов ) и начинают реплицироваться. Проникновение в клетку, раздевание и репродукция вирусов зависят от интенсивности энергетического метаболизма клетки и биохимических изменений, происходящих в клеточной мембране и цитоскелете. Так, при температуре ниже 37°С проникновение вирусов в клетку замедляется.

Пусковым фактором проникновения вируса в клетку обычно служит связывание некоторых поверхностных белков вируса с мембранными рецепторами клетки . Эти белки представлены на поверхности вирусов по крайней мере несколькими молекулами, а количество мембранных рецепторов обычно достигает нескольких сотен.

В месте контакта вируса с клеточной мембраной происходит агрегация рецепторов, которая запускает механизм внутриклеточной передачи сигнала и стимулирует изменения в клеточной мембране. Адсорбция вируса обычно воспринимается клеткой как присоединение «нормального» лиганда к соответствующему рецептору.

Адсорбция многих вирусов запускает эндоцитоз, начинающийся с образования на мембране окаймленных ямок, покрытых клатрином. Затем формируются эндосомы, в составе которых вирусы поступают в цитоплазму. Данный способ проникновения в клетку характерен для пикорнавирусов, вирусов гриппа и аденовирусов. Последующее слияние вирусов с мембраной эндосом стимулируется понижением рН в эндосоме.

Влияние рН на процесс проникновения хорошо изучено у вируса гриппа. В адсорбции этих вирусов, агрегации рецепторов и эндоцитозе важную роль играют гемагглютинины внешней оболочки. Конформационные изменения гемагглютинина, возникающие при низком рН в эндосоме, приводят к выходу на поверхность молекулы амфифильных доменов, что приводит к слиянию внешней оболочки вируса и эндосомальной мембраны.

На молекулярном уровне процессы слияния с мембраной и раздевания большинства вирусов изучены плохо. В результате слияния липиды и белки внешней оболочки вируса смешиваются с липидами и белками клеточной мембраны, а нуклеокапсид вируса оказывается в цитоплазме.

У сложных вирусов в адсорбции и слиянии с клеточной мембраной могут последовательно участвовать разные белки внешней вирусной оболочки. Есть данные, что в разных тканях или на разных поверхностях эпителиальных клеток механизмы адсорбции вирусов и их проникновения в клетку неодинаковы.

После проникновения вирусов в клетку и раздевания – вирусный геном и связанные с ним вирусные белки оказываются в цитоплазме. Внутри зараженной клетки происходят:

• репликация вирусного генома
• синтез структурных вирусных белков, из которых собираются новые вирусы

Существует определенный порядок транскрипции вирусных мРНК, которые затем транслируются с образованием белка. Репликация вирусного генома и сборка нуклеокапсидов большинства РНК-содержащих вирусов происходят в цитоплазме, а большинства ДНК-содержащих вирусов – в ядре.

Вирусная плюс-цепь РНК может непосредственно служить матрицей для синтеза белка , поэтому такие вирусы не имеют в своем составе ферментов. Проникшая в клетку вирусная РНК взаимодействует с рибосомами зараженной клетки с помощью участка, называемого внутренним сайтом связывания рибосомы (IRES), и инициирует трансляцию полипротеина.

Протеазный компонент полипротеина расщепляет его с образованием вирусной РНК-полимеразы и других вирусных белков. Продуктом транскрипции вирусного генома (плюс-цепи РНК) является комплементарная цепь РНК (минус-цепь), на матрице которой при участии вирусной РНК-полимеразы синтезируются вирусные геномы (плюс-цепи РНК) и мРНК. Сборка РНК-содержащих вирусов с плюс-цепью осуществляется в цитоплазме.

В составе РНК-содержащих вирусов с минус-цепью РНК находится РНК-полимераза, которая проникает в клетку вместе с вирусным геномом. Большинство вирусов этого типа полностью реплицируются в цитоплазме. Вирусная РНК-полимераза осуществляет транскрипцию мРНК, а также полной комплементарной РНК (плюс-цепи). На матрице последней синтезируется вирусный геном (минус-цепь).

В результате трансляции мРНК синтезируются вирусная РНК-полимераза и другие вирусные белки.

Необычными свойствами обладает вирус гриппа: геном этого вируса представлен сегментированной минус-цепью РНК, причем образование мРНК и комплементарной плюс-цепи РНК происходит в клеточном ядре. Сегменты вирусной РНК проникают в ядро вместе с вирусной РНК-полимеразой и вспомогательными белками. В ядре протекают два процесса, необходимые для репродукции вируса гриппа:

1. процессинг вирусной РНК (перенос 5"-концов клеточных мРНК, содержащих 7-метилгуанозин, на плюс-цепи вирусной РНК и полиаденилирование З"-конца) и
2. сплайсинг некоторых РНК вируса гриппа

Процессинг облегчает узнавание вирусных мРНК рибосомами и способствует трансляции. Сборка РНК-содержащих вирусов с минус-цепью РНК, в том числе вирусов гриппа, происходит в цитоплазме.

Геномы большинства ДНК-содержащих вирусов (за исключением поксвирусов) транскрибируются в ядре клетки-хозяина с помощью клеточной РНК-полимеразы II.

Синтез и процессинг мРНК у этих вирусов практически полностью осуществляется за счет клеточных механизмов (несколько вирусных белков участвуют только в регуляции транскрипции).

У многих ДНК-содержащих вирусов транскрипция происходит в три этапа, во время которых избирательно считываются сверхранние, ранние и поздние гены.

Нуклеокапсиды герпесвирусов проникают в цитоплазму вместе с белками матрикса, затем этот комплекс транспортируется вдоль микротрубочек к порам ядерной оболочки и далее в ядро. Белки матрикса вместе с клеточными факторами транскрипции запускают транскрипцию сверхранних генов. У герпесвирусов продукты сверхранних генов, так называемые сверхранние белки, играют роль трансактиваторов и необходимы для начала транскрипции ранних генов.

Однако у других ДНК-содержащих вирусов транскрипция ранних генов может происходить и без участия сверхранних белков.

Большинство ранних генов кодируют белки, осуществляющие репликацию вирусной ДНК и запуск транскрипции поздних генов.

Поздние гены кодируют главным образом структурные белки, необходимые для сборки вирусов и выхода собранных вирусов из зараженной клетки. Транскрипция поздних генов зависит от репликации ДНК и прекращается в присутствии ингибиторов репликации.

Для каждого семейства ДНК-содержащих вирусов характерен уникальный механизм репликации ДНК.

Геном герпесвирусов представлен линейной ДНК, которая в зараженной клетке замыкается в кольцо. Кольцевые молекулы вирусной ДНК реплицируются по механизму «катящегося кольца» с образованием длинных линейных конкатемерных молекул, состоящих из многих копий вирусного генома. Затем конкатемерные молекулы расщепляются на полноценные вирусные геномы. В репродукции герпесвирусов участвуют вирусная ДНК-полимераза и вирусные ферменты, увеличивающие внутриклеточную концентрацию дезоксинуклеозидтрифосфатов – структурных элементов ДНК.

Репликация линейных геномов аденовирусов происходит при участии вирусной ДНК-полимеразы и нуклеотид-белкового комплекса, выполняющего роль праймера.

Двухцепочечные кольцевые геномы паповавирусов реплицируются с сохранением кольцевой структуры. Репликация осуществляется клеточными ферментами, а для запуска репликации необходим ранний вирусный белок – Т-антиген. Иногда геномы паповавирусов (например, папилломавирусов) встраиваются в хромосому зараженной клетки, что приводит к усиленной экспрессии вирусных белков и неконтролируемому делению клетки. Интеграция паповавирусов в клеточный геном может стать причиной злокачественного новообразования, например рака шейки матки.

В отличие от репродукции других ДНК-содержащих вирусов, репродукция поксвирусов полностью происходит в цитоплазме. Эти вирусы содержат факторы транскрипции, РНК-полимеразу, а также набор ферментов, обеспечивающих процессинг мРНК (присоединение 7-метилгуанозина, полиаденилирование).

Геном поксвирусов имеет уникальное строение: комплементарные цепи двухцепочечной ДНК на обоих концах ковалентно соединены между собой, так что в действительности геном состоит из одноцепочечной кольцевой молекулы ДНК. Кроме того, в геноме имеются инвертированные концевые повторы. Репликация вирусной ДНК начинается с расщепления одной из цепей в области инвертированных концевых повторов; затем одновременно на обоих концах генома начинается синтез комплементарной цепи, который осуществляет вирусная ДНК-полимераза. Праймером служит прилегающий к месту расщепления короткий участок расщепленной цепи (самозатравочный механизм). Поксвирусы, как и герпесвирусы, кодируют несколько ферментов, способствующих репликации ДНК путем увеличения концентрации дезоксирибонуклеозидтрифосфатов.

Геном ретровирусов и вируса гепатита В на разных стадиях цикла размножения образован или РНК, или ДНК.

Ретровирусы имеют диплоидный геном, представленный двумя идентичными плюс-цепями РНК; вирусы содержат также ферменты – обратную транскриптазу и интегразу.

Только у ретровирусов на матрице вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы синтезируется двухцепочечная ДНК – провирус. Затем провирус встраивается в хромосому клетки-хозяина. Интеграция провируса с клеточным геномом – обязательный этап жизненного цикла этих вирусов. В геноме человека обнаружены нуклеотидные последовательности эндогенных ретровирусов, поэтому не исключено, что существуют пока неизвестные ретровирусы человека, способные к репродукции.

Транскрипцию интегрированного провируса с образованием мРНК и геномной РНК обеспечивает вирусный промотор. Транскрипция контролируется клеточными и вирусными регуляторными факторами.

Так, относящиеся к подсемейству Oncovirinae Т-лимфотропные вирусы человека типа 1 и 2 (возбудители тропического спастического парапареза и Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых) помимо характерных для всех ретровирусов структурных белков, обратной транскриптазы, интегразы и белков внешней оболочки синтезируют также белки Tax и Rex, регулирующие транскрипцию и процессинг РНК.

У относящихся к подсемейству Lentivirinae ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в результате альтернативного сплайсинга образуются многочисленные мРНК, кодирующие регуляторные белки Tat, Rev, Nef, Vpr, Vpu (у ВИЧ-1) и Vif. Сборка ретровирусов происходит вблизи клеточной мембраны. Нуклеокапсиды формируются из двух идентичных молекул РНК, включающих полный вирусный геном, клеточной тРНК и структурных белков, образующихся при разрезании полипротеина Gag. Внешнюю оболочку вирусы приобретают, отпочковываясь в участках клеточной мембраны, содержащих вирусные гликопротеиды.

Геном вируса гепатита В, относящегося к семейству гепаднавирусов, состоит из кольцевой частично двухцепочечной ДНК. Цепи вирусной ДНК ковалентно не замкнуты. После проникновения вируса в цитоплазму короткая цепь вирусной ДНК достраивается с помощью вирусной ДНК-полимеразы с образованием полностью двухцепочечной ДНК. Затем ковалентно замкнутая вирусная ДНК поступает в ядро и сохраняется там в виде эписомы. Здесь вирусная ДНК транскрибируется при участии клеточной РНК-полимеразы II с образованием полных РНК-копий вирусного генома и коротких мРНК. Полные РНК-копии вирусного генома, содержащие концевой повтор (то есть они длиннее исходной ДНК), 7-метилгуанозин на 5"-конце и полиаденилатный «хвост» на З"-конце, транспортируются в цитоплазму клетки и включаются в вирусный нуклеокапсид. Вирусная ДНК-полимераза, обладающая также активностью обратной транскриптазы, синтезирует на матрице РНК минус-цепь (кодирующую) ДНК, РНК разрушается и частично замещается короткой плюс-цепью (некодирующей) ДНК.

Сборка вирусов и выход их из клетки

Как только вирусные нуклеиновые кислоты и вирусные структурные белки синтезированы в достаточном количестве, начинается сборка вирусов.

Сборка и выход из клетки зрелых вирусов означает завершение фазы вирусной инфекции (эклипс-фазы), во время которой зрелые вирусы в зараженных клетках не обнаруживаются.

Включение нуклеиновых кислот в вирусные нуклеокапсиды у всех РНК-содержащих вирусов происходит в цитоплазме, а у всех ДНК-содержащих вирусов – в ядре. Исключение составляют поксвирусы и вирус гепатита В.

У вирусов, капсиды которых имеют форму икосаэдра, вирусные капсидные белки способны к самосборке в плотно упакованные и высокоупорядоченные структуры. Затем вирусная нуклеиновая кислота (часто нуклеопротеид) проникает в уже сформированный капсид или скручивается вокруг него. Напротив, при сборке вирусных нуклеокапсидов со спиральным типом симметрии, как правило, нуклеиновая кислота служит каркасом, вокруг которого собираются вирусные капсидные белки.

На последнем этапе репродукции вирусы должны покинуть зараженную клетку и не связываться вновь с ее поверхностью. Многие вирусы выходят из клетки путем отпочковывания от клеточной мембраны, приобретая при этом внешнюю оболочку. Избыток вирусных поверхностных белков способствует насыщению мембранных рецепторов клетки, препятствуя тем самым повторной адсорбции вируса. У некоторых вирусов поверхностные белки обладают ферментативной активностью и разрушают мембранные рецепторы клетки. Например, вирус гриппа синтезирует гликопротеид с нейраминидазной активностью, отщепляющий остаток сиаловой кислоты от гликопротеидов и гликолипидов клеточной мембраны. Нуклеокапсиды герпесвирусов покрываются внешней оболочкой при отпочковывании от внутренней мембраны ядерной оболочки. Далее их созревание идет двумя путями:

1. вирусы попадают в цитоплазматические пузырьки и после слияния мембраны пузырька с клеточной мембраной выходят во внеклеточное пространство, или
2. вирусы переходят в цитоплазму, утрачивают внешнюю оболочку и вновь приобретают ее в процессе отпочковывания от клеточной мембраны

Выход из клетки вирусов, не имеющих внешней оболочки, возможен только при условии гибели клетки и распада ее мембраны.

В то время как деление клетки сопровождается удвоением ее генома и образованием двух новых клеток, вирусное потомство обычно состоит из 10 – 1000 зрелых вирусов и в 5 – 10 раз большего числа дефектных, не полностью собранных вирусов. При этом для вирусов характерна значительная изменчивость - появляются новые вирусные штаммы, которые не распознаются иммунной системой либо приобретают устойчивость к противовирусным препаратам.

Причины изменчивости в разных семействах вирусов неодинаковы. В целом при репликации вирусной нуклеиновой кислоты ошибки возникают чаще, чем при репликации клеточной ДНК. РНК-полимераза РНК-содержащих вирусов и обратная транскриптаза ретровирусов совершают значительно большее количество ошибок, чем ДНК-полимераза. У ДНК-содержащих вирусов ошибки, очевидно, обусловлены нарушением механизма репарации ДНК в зараженных клетках.

Сегментированный геном и обмен гомологичными участками генома между родственными вирусными штаммами (рекомбинация) способствуют изменчивости и образованию дефектных вирусов, например, при репродукции вируса гриппа. Дефектные вирусы, состоящие из пустых капсидов, а также вирусы, имеющие делеции или перестройки генома, образуются довольно часто, однако их патофизиологическое значение остается неясным.

Геномы многих РНК- и ДНК-содержащих вирусов включают гены, кодирующие белки, которые напрямую не участвуют в репликации, сборке вирусов или в регуляции транскрипции вирусных генов.

Большинство этих белков относятся к одному из четырех классов:

• белки, прямо или косвенно изменяющие процессы клеточной пролиферации
• белки, которые подавляют синтез клеточных ДНК, РНК и белков, обеспечивая эффективную транскрипцию и трансляцию вирусных мРНК
• белки, которые способствуют выживанию клетки и угнетают апоптоз, что дает время для созревания вирусов и выхода их из зараженной клетки
• белки, которые подавляют воспалительную реакцию и иммунный ответ хозяина

Таким образом, взаимодействие вируса с клеткой и организмом чрезвычайно сложно, и в современной вирусологии ему уделяется все большее внимание.

Тропность вирусов к клеткам

Каждый вирус способен репродуцироваться только в клетках определенного типа.

Тропность вируса определяется, главным образом, наличием на клеточной поверхности специфических рецепторов, обусловливающих адсорбцию и проникновение вируса в клетку. Кроме того, для репродукции вируса необходимо определенное состояние клеточного транскрипционного аппарата. Для транскрипции ДНК-содержащих вирусов, например, необходимы не только клеточная РНК-полимераза II и другие основные компоненты транскрипционного аппарата, но и различные активаторы, в частности факторы транскрипции, состав которых различается в клетках разных тканей, в разные фазы клеточного цикла, в покоящихся и пролиферирующих клетках.

В некоторых зараженных клетках не происходит репродукции паповавирусов и герпесвирусов, и эти вирусы сохраняются в латентном состоянии. Так, вирус папилломы человека заражает клетки базального слоя эпидермиса, однако репродукция вирусов происходит только после превращения зараженных клеток в кератиноциты.

Репродукция вируса простого герпеса, находящегося в латентном состоянии в нейронах ганглиев (тройничных, крестцовых, ганглиев блуждающего нерва), начинается только при воздействии внешних факторов (таких, как лихорадка, повреждение кожи, психическая травма), инициирующих транскрипцию сверхранних вирусных генов.

В В-лимфоцитах, зараженных вирусом Эпштейна–Барр (семейство герпесвирусов), вначале синтезируется белок, стимулирующий пролиферацию клеток. Другой вирусный белок блокирует активацию лимфоцитов и репродукцию вируса, запускаемые системой внутриклеточной передачи сигнала с участием тирозинкиназы семейства Src. Этот блок каким-то образом преодолевается, когда зараженные лимфоциты оказываются вблизи эпителия ротоглотки. В результате репродукции вирус попадает в слюну и может передаваться другому человеку воздушно-капельным путем.

Цитопатическое действие вирусов и угнетение апоптоза

Репродукция большинства вирусов сопровождается подавлением синтеза клеточных ДНК, РНК и белков. Видимо, это необходимо для того, чтобы предотвратить или ограничить выработку интерферона и обеспечить собственную репродукцию вирусов прежде, чем в организме разовьется полноценный иммунный ответ. Чаще всего вирусы специфически угнетают синтез клеточных белков, нарушая образование инициаторного комплекса трансляции, поскольку для трансляции вирусных мРНК этот комплекс обычно не нужен. Например, протеаза 2А вируса полиомиелита расщепляет компонент инициаторного комплекса трансляции, который обеспечивает узнавание рибосомой 7-метилгуанозина на 5"-концах клеточных мРНК. Поскольку мРНК вируса полиомиелита содержит внутренний сайт связывания рибосомы (си. выше), для ее трансляции 5"-концевой 7-метилгуанозин не нужен.

Вирусы гриппа отщепляют 5"-концевые участки, содержащие 7-метилгуанозин, от созревающих клеточных мРНК и используют их в качестве праймера для синтеза вирусных мРНК.

У вируса простого герпеса один из белков матрикса вызывает быстрое разрушение клеточных мРНК.

Частое следствие подавления синтеза клеточных макромолекул – индукция апоптоза. Этот процесс может иметь важное значение для выхода вирусов из клетки (особенно в случае вирусов, не имеющих внешней оболочки), но некоторые вирусы приобрели гены или части генов, позволяющие им отсрочить апоптоз зараженной клетки. Так, некоторые аденовирусы и герпесвирусы кодируют белки, аналогичные клеточному белку Вс12, который подавляет апоптоз лимфоцитов. Кроме того, некоторые паповавирусы и аденовирусы содержат белки, нейтрализующие действие белка р53, вызывающего остановку клеточного цикла и апоптоз зараженной вирусом клетки.

Вирус и организм

Капсиды и внешние оболочки надежно защищают вирусные геномы, позволяя вирусам распространяться из клетки в клетку и передаваться от одного хозяина другому. Чаще всего вирусные инфекции передаются воздушно-капельным, контактным и алиментарным путями. Попав на кожу или слизистые, возбудитель заражает клетки эпителия или проникает в глубжележащие ткани. В дальнейшем происходит гематогенное, лимфогенное или нейрогенное распространение вируса. Еще один путь заражения – попадание возбудителя непосредственно в кровь. Так инфекция распространяется от человека к человеку, например при инъекциях, или от животных (включая членистоногих) к человеку, например при укусах.

Первичная вирусная инфекция

Продолжительность первичной вирусной инфекции обычно колеблется от нескольких дней до нескольких недель. На протяжении этого периода число вирусов в очагах инфекции сначала нарастает, а затем уменьшается, вплоть до полного исчезновения. Скорость изменения числа вирусов зависит от доступности очага для вируса и для иммунной системы, от способности вируса к репродукции в нем, а также от защитных факторов организма.

Энтеровирусы, ротавирусы, аденовирусы, вирусы эпидемического паротита, кори, краснухи, гриппа, простого герпеса и вирус varicella-zoster исчезают практически из всех очагов первичной инфекции в течение 3–4 нед. Некоторые из этих вирусов способны препятствовать развитию иммунного ответа, тогда первичная инфекция затягивается на несколько месяцев.

Первичная инфекция, обусловленная вирусами гепатитов В, С и D, вирусом Эпштейна–Барр, цитомегаловирусом, ВИЧ, вирусом папилломы человека и вирусом контагиозного моллюска, обычно длится более месяца. При заражении цитомегаловирусом ее продолжительность может составлять несколько месяцев, а при заражении ВИЧ, папилломавирусами и вирусом контагиозного моллюска – еще больше.

Хотя клинические проявления инфекции обусловлены размножением вируса, тяжесть болезни не всегда соответствует интенсивности вирусной репродукции. Например, даже при ограниченном поражении нервных клеток энтеровирусами, вирусами полиомиелита, бешенства, кори, эпидемического паротита и простого герпеса клинические проявления более выражены, чем при интенсивной репродукции этих вирусов на слизистых. Особенно тяжелое течение краснухи и цитомегаловирусной инфекции часто наблюдается при внутриутробном заражении.

Ликвидация первичной инфекции происходит с помощью иммунной системы и других защитных факторов. В результате перенесенной инфекции у людей, не страдающих иммунодефицитом, обычно формируется иммунитет, препятствующий рецидиву болезни или реинфекции. Однако иммунитет не предотвращает преходящего заражения слизистых при повторном контакте с вирусом.

Персистирующая и латентная вирусная инфекция

Некоторые вирусы вызывают персистирующую или латентную инфекцию. К ним относятся вирусы гепатитов В и С, бешенства, кори, ВИЧ, Т-лимфотропные вирусы человека, паповирусы, герпесвирусы, а также некоторые поксвирусы. РНК-содержащие вирусы способны снижать эффективность иммунного ответа за счет высокой изменчивости их геномов. В ходе первичной и персистирующей инфекции гены вирусов гепатита С и ВИЧ претерпевают существенные перестройки.

Поскольку репликация двухцепочечной ДНК (по сравнению с репликацией РНК) сопровождается меньшим числом ошибок, ДНК-содержащие вирусы, персистируя у человека, не подвергаются значительным изменениям. Паповавирусы и герпесвирусы способны длительно сохраняться в некоторых клетках в латентном состоянии, при котором они недоступны для иммунной системы.

Реактивация латентной герпетической и паповавирусной инфекции приводит к постоянному или периодическому выделению небольшого количества вирусов из организма здорового носителя. Иммунный ответ носителя в большинстве случаев предотвращает появление симптомов болезни, но не влияет на выделение этих вирусов в окружающую среду, что обеспечивает их распространение среди детей и восприимчивых взрослых и является причиной постоянной циркуляции возбудителей среди населения.

Вирус контагиозного моллюска – представитель семейства поксвирусов – вызывает пролиферацию и гипертрофию эпидермиса. Заболевание проявляется папулами розового цвета с пупковидным вдавлением в центре и может длиться несколько месяцев или лет. Гипертрофию тканей при других поксвирусных инфекциях объясняют наличием у возбудителей гомологов клеточных генов, кодирующих факторы роста, в том числе эпидермальный фактор роста, Однако геном вируса контагиозного моллюска не содержит последовательностей, гомологичных известным генам эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов. В то же время в геноме этого вируса присутствует ген, кодирующий гомолог провоспалительных хемокинов. Этот гомолог связываясь с рецепторами хемокинов, предотвращает воспаление. Кроме того, вирус содержит гомолог гена HLA класса I, продукт которого может подавлять цитотоксическое действие Т-лимфоцитов.

Предполагается, что 10–20% злокачественных новообразований человека имеют вирусную этиологию. Большинство случаев печеночноклеточного рака вызвано вирусами гепатитов В и С, практически все случаи рака шейки матки – вирусами папилломы человека типов 16, 18, 31 и 33, рак носоглотки – вирусом Эпштейна–Барр, а Т-клеточный лейкоз-лимфома взрослых – Т-лимфотропным вирусом человека типа 1.

В основе гипотезы об этиологической роли вирусов гепатита в развитии печеночноклеточного рака лежат эпидемиологические исследования и эксперименты на грызунах, показавшие, что эта опухоль часто развивается на фоне хронического вирусного гепатита. Трансформация гепатоцитов происходит в результате встраивания ДНК вируса гепатита B в геномы зараженных клеток.

Предположение о роли вирусной инфекции в развитии рака шейки матки, рака носоглотки и Т-клеточного лейкоза-лимфомы взрослых основано на данных эпидемиологических исследований, постоянном присутствии вирусной ДНК в опухолевых клетках, способности вирусов вызывать трансформацию человеческих клеток в культуре, а также на патофизиологической связи некоторых вирусных генов, экспрессируемых в опухолевых клетках, с трансформирующими свойствами вирусов, демонстрируемыми in vitro.

Вирус Эпштейна-Барр – возбудитель лимфопролиферативного синдрома у больных с ослабленным иммунитетом, В- или Т-клеточных лимфом, некоторых разновидностей рака желудка, лейомиосарком у больных СПИДом и значительного числа случаев лимфогранулематоза. Установлено, что гены и белки вируса Эпштейна-Барр способны влиять на клеточную пролиферацию. Согласно последним данным, открытый недавно герпесвирус может вызывать саркому Капоши.

В процессе поиска методов профилактики и лечения инфекций, вызываемых предположительно онкогенными вирусами человека, накапливаются все новые доказательства вирусной этиологии многих злокачественных новообразований.

Противовирусный иммунитет

Неспецифические защитные механизмы

На первом этапе инфекции вирусу противостоят неспецифические защитные механизмы. Физическую защиту обеспечивают ороговевающий эпителий кожи и секреты, омывающие поверхность слизистых. После проникновения вируса внутрь клетки важную роль в обеспечении местного иммунитета играют интерфероны и другие цитокины, вырабатываемые зараженными клетками. Вирусные белки, экспрессируемые на клеточной поверхности в комплексе с антигенами HLA, служат мишенью для несущих соответствующие рецепторы Т-лимфоцитов. Гибель зараженных вирусом клеток сопровождается выделением цитокинов, медиаторов воспаления и антигенов, которые вызывают миграцию в очаг первичной инфекции лейкоцитов и развитие воспаления. Особое значение для сдерживания вирусной инфекции в первые дни после заражения имеют интерфероны и NK-лимфоциты. Гранулоциты и макрофаги обеспечивают фагоцитоз и разрушение вирусов, особенно после начала выработки антител.

Гуморальный и клеточный противовирусный иммунитет

К концу первой – началу второй недели после заражения наблюдается активация гуморального и клеточного иммунитета:

• появляются антитела к вирусу
• накапливаются специфичные к данному вирусу лимфоциты CD4 (Т-хелперы), ограниченные по HLA класса II, и лимфоциты CD8 (цитотоксические Т-лимфоциты), ограниченные по HLA класса I

Интенсивность иммунного ответа, от которой зависит скорость выздоровления, как правило, нарастает на протяжении второй и третьей недель после заражения. Кроме того, между второй и третьей неделями происходит переключение синтеза классов иммуноглобулинов (с IgM на IgG), и на поверхности слизистых появляются специфичные к данному вирусу IgA.

Антитела нейтрализуют вирусы, связываясь с их поверхностью и тем самым предотвращая адсорбцию вирусов на клеточной поверхности или их проникновение внутрь клетки. Нейтрализующая способность антител обычно усиливается в присутствии комплемента. Клетки, зараженные вирусами, имеющими внешнюю оболочку, обычно содержат гликопротеиды внешней оболочки вируса в составе клеточной мембраны. Такие клетки могут лизироваться антителами к вирусным гликопротеидам при участии комплемента.

Выработка антител и накопление лимфоцитов CD4 и CD8 обычно продолжаются в течение нескольких месяцев после первичной вирусной инфекции, а небольшое количество клеток памяти надолго сохраняется в организме.

При повторном контакте с вирусом клетки памяти начинают быстро пролиферировать, обеспечивая быструю выработку антител и препятствуя заражению тем же вирусом. Т-лимфоциты, вероятно, обеспечивают более кратковременную иммунологическую память, и поэтому вторичный клеточный иммунный ответ развивается медленнее, чем вторичный гуморальный ответ, особенно если между первичной инфекцией и повторным контактом с возбудителем прошло много лет.

Некоторые вирусы содержат факторы, помогающие преодолеть защитные механизмы:

• вирус-ассоциированные РНК аденовирусов препятствуют блокирующему действию интерферонов на синтез белка в зараженных клетках
• белок Е1А аденовирусов препятствует активации транскрипции некоторых генов в ответ на интерфероны
• белок ЕЗ аденовирусов предотвращает цитолиз, вызываемый FNO, и блокирует синтез HLA класса I в зараженной клетке
• белок ICP47 вируса простого герпеса и белок US11 цитомегаловируса блокируют представление антигенов с помощью HLA класса I

Механизмы подавления действия интерферонов, NK-лимфоцитов и лимфоцитов CD8 появились у многих вирусов в процессе эволюции, что отражает важность этих факторов для борьбы с вирусной инфекцией, а также свидетельствует об избыточности защитных факторов организма. Даже при блокировании вирусами одного или нескольких защитных факторов организм подавляющего большинства людей с нормальным иммунитетом способен успешно бороться с инфекцией.

Накоплено много сведений о значении специфического иммунитета для защиты от вирусной инфекции. Недостаточность клеточного иммунитета часто проявляется тяжелой первичной или рецидивирующей инфекцией, вызванной герпесвирусами (ДНК-содержащие вирусы). Устойчивость организма ко многим РНК-содержащим вирусам в значительной степени обусловлена антителами. Однако ослабление симптомов заболевания, вызванного герпесвирусами, на фоне лечения нормальными иммуноглобулинами говорит о важной роли антител в защите и от этой инфекции. И наоборот, Т-лимфоциты – важный фактор защиты от РНК-содержащих вирусов, что подтверждается, в частности, наличием цитотоксических лимфоцитов CD8, несущих рецепторы к белку NP (нуклеопротеид) вируса гриппа. Дефицит одного из защитных факторов, таких, как интерферон, NK-лимфоциты, В-лимфоциты или Т-лимфоциты, в большинстве случаев компенсируется другими.

Факторы, обусловливающие устойчивость к вирусным инфекциям, иногда оказывают повреждающее действие на органы и ткани, внося вклад в развитие патологических проявлений инфекции. Воспалительная реакция, необходимая для эффективного подавления возбудителя в очагах инфекции, одновременно вызывает гибель клеток и участвует в патогенезе местных и общих симптомов болезни. Вирусная инфекция может приводить и к аутоиммунному поражению нервных или других клеток. Предполагают, что такое действие отчасти обусловлено перекрестными реакциями между вирусными и клеточными антигенами. Хотя такие реакции воспроизведены в экспериментах на животных, их роль в развитии аутоиммунных нарушений при первичной или рецидивирующей вирусных инфекциях у человека не установлена.

Интерфероны

Все клетки человеческого организма в ответ на вирусную инфекцию способны вырабатывать интерфероны α или β. Мощным индуктором синтеза этих интерферонов является двухцепочечная РНК, поэтому РНК-содержащие вирусы активируют синтез сильнее, чем ДНК-содержащие. Интерферон γ вырабатывается главным образом NK-лимфоцитами и Т-лимфоцитами под действием ИЛ-12. Интерфероны α и β связываются с рецепторами интерферона α, в то время как интерферон γ - с другими, но сходными рецепторами. В последующей внутриклеточной передаче сигнала участвуют сопряженные с рецепторами Янус-киназы и факторы транскрипции STAT. Янус-киназы фосфорилируют некоторые остатки тирозина факторов транскрипции, после чего активированные факторы транскрипции переносятся в ядро и индуцируют транскрипцию специфических клеточных генов.

Интерферон подавляет репродукцию вирусов, воздействуя на транскрипцию вирусных геномов тремя различными способами.

• первый способ состоит в индукции синтеза 2",5"-олигоаденилатсинтетазы. В присутствии двухцепочечной РНК 2",5"-олигоаденилатсинтетаза полимеризует АТФ с образованием 2",5"-олигоаденилатов, которые в свою очередь активируют рибонуклеазу L, разрушающую одноцепочечные РНК
• второй способ заключается в индукции синтеза протеинкиназы PKR. Эта протеинкиназа, которая также активируется двухцепочечной РНК, путем фосфорилирования блокирует фактор инициации трансляции eIF2α, что приводит к подавлению синтеза белка в зараженной клетке
• В основе третьего способа лежит индукция синтеза белков Мх, обладающих ГТФазной активностью и имеющих особое значение для подавления репродукции вирусов гриппа и везикулярного стоматита

Интерфероны действуют неизбирательно, блокируя синтез не только вирусных, но и клеточных РНК и белков, что, вероятно, и приводит к гибели зараженной клетки.

Увидеть вирус можно только с помощью электронного микроскопа. Большинству врачей и сами вирусы, и электронные микроскопы знакомы лишь по фотографиям в медицинских книгах. Но болезни, вызываемые вирусами, имеют настолько характерную клиническую картину, что ни микроскопов ни фотографий не надо - все и так ясно.

Принципиальной и наиболее существенной биологической особенностью любого вируса является следующая: вирусы не способны размножаться без помощи клеток организма хозяина!

Вирусы имеют тропность к определённому типу клеток, проникая внутрь которых превращают их в своего рода завод по производству вирусов. Вполне понятно, что работать на два фронта (и на вирус, и на организм) клетка не может, а, следовательно, не может выполнять свое основное предназначение - отсюда и возникают совершенно конкретные симптомы болезни.

Так, например, вирус инфекционного гепатита может существовать и размножаться только в. клетках печени. Вирус эпидемического паротита (свинки) предпочитает клетки слюнных желез, вирус гриппа - клетки слизистой оболочки трахеи и бронхов, вирус энцефалита - клетки головного мозга и т.д. - в отношении каждого вируса можно перечислить определенные клетки и ткани человеческого организма, которые он поражает или может поразить.

Любая клетка организма выполняет целый ряд специфических, только ей присущих функций. После заражения вирусом рано или поздно начинают возникать проблемы. Вирус поразил клетки печени и другие признаки печеночной недостаточности.

Вирус проник в клетки головного возникли расстройства сознания, судороги, параличи.

Какже реагирует организм человека на проникновение любого вируса, естественно начинает с ним бороться - вначале на уровне неспецифического иммунитета (интерферон и т.д.), затем появляются антитела. Антитела нейтрализуют вирус и болезнь заканчивается. Но, все совсем не так просто, как может показаться на первый взгляд.

Т.е. вирус вроде как бы и есть, и он действительно находится внутри определенных клеток, но болезни нет - вирус по каким-то своим «соображениям» не размножается, дожидаясь определенного момента, когда ослабнет иммунитет.

Если вирус способен активно размножаться, он быстро приводит к гибели и разрушению захваченную им клетку. Из распавшейся клетки вирусы попадают в кровь, а там их уже поджидают антитела... Вот и получается, что активные вирусы (т.е. вирусы разрушители клеток), вызывают острые инфекционные болезни (краснуху, корь, свинку, грипп и т.п.), которые длятся ровно столько, сколько надо организму для синтеза антител. А сроки выработки антител совершенно определенны и, как правило, невелики около 5-10 дней. Поэтому всегда можно сказать, сколько будет заразен больной корью

когда исчезнет сыпь. Тот конкретный факт, что вирусы именно внутри клеток человеческого организма, усиливают главнейшие сложности в лечении любых вирусных инфекций.

Очень трудно уничтожить вирус и оставить при этом в живых саму клетку. Неудивительно, что эффективных противовирусных лекарственных препаратов очень мало и все они, как правило, весьма специфичны, - т.е. действуют на строго определенный вирус (например, ремантадин - только на вирус гриппа А) или на строго определенную группу вирусов (например, ацикловир - на вирусы группы герпеса). Традиционная антибактериальная терапия, назначаемая при всех острых и хронических воспалительных заболеваниях (без учёта причинного фактора), не оказывает никакого влияния на вирусные частицы. В большинстве случаев у пациентов с вирусной патологией остаётся только один выход - воспользоваться методикой активного биорезонанса, как наиболее эффективным и безопасным методом терапии.

Аденовирусы (Adenovirus )

Аденовирусные инфекции передаются воздушно-капельным путем от человека к человеку. Вызывают фарингиты, бронхиты, конъюнктивиты, атипичную пневмонию, гриппоподобные заболевания.

Полиомиелит

Возбудитель - вирус полиомиелита. Органы и ткани-мишени: верхние дыхательные пути, центральная и периферическая нервная системы, кишечник. Почти каждый случай заболевания заканчивается летальным исходом или инвапидизацией больного.

Вирус Коксакки (Coxsackie - Virus )

Являются возбудителями диффузного миозита

поперечнополосатых мышц с явлениями некроза (иногда миокарда), отмечается высокая нейротропность - могут вызывать поражение, новые дегенерации и параличи), воспалительные повреждения селезенки.

А также встречается при различных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой и менингиальными явлениями.

Вирус Этитейиа-Барра

Первичная инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, может отмечаться в детском, подростковом или взрослом возрасте; примерно 50% детей переболевают до 5-ти лет, у большинства из них инфекция протекает субклинически. У взрослых и подростков, в зависимости от различных факторов, она может протекать как субклинически, так и в виде явного клинического синдрома (инфекционный мононуклеоз, синдром хронической усталости). С вирусом Эпштейна-Барр связаны некоторые В-клеточные новообразования. В 90% случаев инфекция протекает бессимптомно. Большинство людей к началу взрослого возраста уже инфицированы. После первичного инфицирования вирус Эпштейна-Барр остается в организме пожизненно. 15-25% здоровых ВЭБ-позитивных взрослых выделяют вирус из ротоглотки. Передача вируса может осуществляться при переливании препаратов крови, но наиболее часто она происходит при непосредственных контактах слизистой рта (поцелуях) между инфицированными и ВЭБ-позитивными лицами. Инкубационный

период составляет 30-50 дней. Основной клинической формой инфекции является инфекционный мононуклеоз. При хроническом мононуклеозе инфекции может развиться так называемый синдром хронической усталости

При типичных случаях инфекционного мононуклеоза отмечается следующая тетрада признаков: утомляемость, повышение температуры, фарингит и лимфаденопатия; при этом у больных могут отмечаться как все перечисленные симптомы, так и только некоторые из них. Обычно в течение нескольких дней больные ощущают недомогание, затем повышается температура, появляется фарингит и аденопатия. Фарингит может протекать тяжело, с выраженной болезненностью, экссудативными явлениями, напоминая стрептококковый фарингит. Может вовлекаться любая группа лимфоузлов; поражение, как правило, симметрично; часто выражена аденопатия передних и задних шейных лимфоузлов.

Иногда единственным клиническим проявлением заболевания может стать увеличение одного лимфоузла или одной их группы. Пик лихорадки обычно приходится на вторую половину дня или начало вечера, температура поднимается приблизительно до 39,5°С, но может достигать и 40,5°С. Слабость обычно максимально выражена в первые 2-3 недели заболевания. Часто отмечается увеличение селезенки и печени. Несколько реже отмечаются пятнисто- папулезные высыпания, желтуха, периорбитальный отек, энантема на нёбе. У большинства больных бывает умеренный лейкоцитоз, обычно в сочетании с более выраженным абсолютным и относительным лимфоцитозом, обусловленным появлением морфологически атипичных лимфоцитов (мононуклеаров). Атипичные лимфоциты могут составлять до 80% общего числа лейкоцитов, но могут и отсутствовать. Обычно инфекционный мононуклеоз проходит самостоятельно. Длительность заболевания различна; острая фаза, как правило, длится около 2-х недель. «Хронизация» симптомов отмечается у практически у всех инфицированных.

При хронической усталости характерны постоянная снижение работоспособности у ранее здоровых людей.

При этом могут отмечаться могут высокая температура, хронический фарингит, увеличение фатических узлов, мышечные и суставные боли, нарушения сна, ухудшение памяти, депрессия, быстрое изменение массы тела, нарушение функции желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, аритмии, дизурия, симптомы аллергии и повышенной чувствительности к лекарственным препаратам, инсоляции, алкоголю. Такое состояние продолжается до полугода и более и имеет тенденцию к утяжелению.

Герпес

Герпес - инфекционное заболевание, возбудителем которого является вирус простого герпеса (ВПГ).

Герпес -это самая распространенная вирусная инфекция. Около 90% людей на земле инфицированы герпесом, 30 млн. человек взрослого населения США страдает рецидивирующим заболеванием. Только у 5% инфицированных проявляются симптомы болезни, у остальных она протекает без клинических проявлений. Наиболее часто вирус поражает:

• кожу;
• глаза - конъюнктивит, кератит;
• слизистые оболочки лица;
• слизистые оболочки половых органов;
• Центральную нервную систему - энцефалит, менингит.

Заболевание передаётся половым путем (генито-генитальным, генитапьно-анальным, орально-генитальным), при контакте с больным или носителем ВПГ.

Заражение вероятнее всего произойдет при контакте с больным во время рецидива болезни, а также когда происходит выделение вируса без проявления клинических симптомов. Возможно заражение при орально-генитальном контакте, если у партнёра герпеса лица.

Генитальный герпес вызывается двумя серотипами вируса простого герпеса: ВПГ-1 и ВПГ-2.

У беременных женщин вирус может вызвать патологию беременности, самопроизвольные аборты, преждевременные роды. В процессе родов возможно инфицирование ВПГ плода.

Вероятность передачи инфекции, а также развития неонатального герпеса у ребенка зависит от ряда условий:

• уровня нейтрализующих антител у матери, которые перешли к плоду трансплацентарно;
• уровня местных антител, которые связывают вирус в генитальном тракте;
• длительности безводного промежутка;
• наличия повреждений кожи ребенка в процессе родоразрешения.
• Заражение ребенка может произойти и после родов, это зависит от того, на сколько активны герпетические проявления у матери.

Патогенез герпеса

Как правило вирус попадает в организм человека через слизистые оболочки и кожу. За счет попадания в аксон нерва возможно его проникновение в нервные клетки дорзальных корешков ганглиев, в которых вирус способен существовать в латентном состоянии. блокируют репликацию вируса, блокада со временем может быть устранена.

Основными свойствами ВПГ являются латентность и вирулентность (возможность реплицировать в центральной нервной системе и вызывать неврологические заболевания). Вирус простого герпеса может существовать в организме человека латентно и вызывать последующие реактивации. Латентность дает возможность вирусу избегать воздействия иммунного ответа организма человека. Реактивация может приводить как к бессимптомному выделению вируса, так и к многократно повторяющимся рецидивам болезни. Возможны поражения слизистых оболочек, кожи (самые распространенные проявления), половых органов и центральной нервной системы. Как будет проявляться латентность зависит и от свойств вируса, и от особенностей организма человека.

Другой особенностью ВПГ является нейроинвазия, его способность проникать из периферических нервных клеток в ЦНС. Нарушая работу иммунной системы, вирус становится причиной вторичного иммунодефицита. Рецидивирующее заболевание нарушает нормальное течение жизни и может привести к нервно-психическим расстройствам.

Клиническая картина герпеса

Существует несколько видов герпетической инфекции:

• первичная;
• непервичная;
• рецидивирующая.

При первичной инфекции в организме человека еще нет антител к герпесу. Болезнь может протекать бессимптомно, но возможно и проявление определенных симптомов. Примерно на 2-14 день с момента заражения появляются местные и общие симптомы, характерные для этой инфекции, начинается выделение вируса, образуются герпетические высыпания. Больной жалуется на головную боль, недомогание, возможна лихорадка. На 2-3 неделе симптомы исчезают, а в последующие несколько недель происходит заживление поврежденного эпителия.

Непервичная инфекция встречается у людей, которые уже имеют антитела к одному из типов герпеса. Бессимптомное выделение вируса в данном случае встречается достаточно редко. Как правило клинические проявления наблюдаются около 2-х недель и не носят столь выраженный характер, как при первичной инфекции. Наиболее часто происходит заражение человека, имеющего антитела к ВПГ-1, типом ВПГ-2.

Рецидивирующая инфекция наблюдается у пациентов, у которых обнаруживаются антитела к реактивированному типу вируса и симптомы генитального герпеса. Для диагностирования этой инфекции необходимо использование типоспецифических серологических и тонких культуральных методов исследования. Клинические проявления при рецидивах носят слабо выраженный характер, а период заживления эпителия составляет до 4-х дней. Около половины пациентов с рецидивирующей инфекцией жалуются на зуд, жжение, болезненность лимфатических узлов.

Рецидивированию генитального герпеса способствуют следующие факторы:

• снижение иммунного статуса;
• переохлаждение и перегрев организма;
• рядпсихических и физиологических состояний;
• интеркуррентные заболевания;
• аборты, введение внутриматочной спирали.

Выделяются три стадии поражения генитальным герпесом:

• поражение наружных половых органов.
• герпетические уретриты, кольпиты, цервициты.
• герпетический эндометрит, цистит, сальпингит.

У женщин герпетические пузырьки обычно образуются на малых и больших половых губах, клиторе, шейке матки. Однако инфекция может проникать в слизистую оболочку матки, трубы, придатки восходящим путем. На месте пузырьков образуются язвочки, которые не кровоточат, а после заживания не оставляют рубцов. Появления герпеса может быть спровоцировано другими инфекциями, передающимися половым путем. Рецидивы, как правило, наступают после менструации или половых сношений.

У мужчин наиболее часто поражаются крайняя плоть, головка полового члена, баланопрепуциапьная бороздка. Для мужчин характерен рецидивирующий характер заболевания, при котором образуются герпетические пузырьки и эрозии. Инфекция может стать причиной герпетического уретрита или баланопостита.

Папилломавирус

Папилломавирус (вирус папилломы человека - ВПЧ) - агент, отвечает за предраковое поражение половых органов, аиногда околоклеточный рак.

Кондиломы

Остроконечные кондиломы (генитальные бородавки), вызываемые папилломавирусом, в последнее время встречаются существенно чаще, чем другие заболевания, передающиеся половым путем (такие как генитальный герпес или гонорея). В США ВПЧ страдают не менее 20 млн. человек, живущих активной половой жизнью, среди которых количество мужчин и женщин примерно одинаково.

Папилломавирусом поражается поверхностный эпителий кожи и слизистых оболочек. Он вызывает развитие остроконечных кондилом, в том числе плоской кондиломы шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии. Бородавки, вызванные ВПЧ, часто регрессируют, что при поражении плоского эпителия может привести к злокачественным образованиям.

Размер кондилом обычно не превышает 5-7 мм., однако может составлять и несколько сантиметров. Как правило, эти образования не возникают в единственном числе, формируя общий нарост наподобие цветной капусты.

Образования появляются не сразу после заражения вирусом папилломы человека, поскольку он размножается в глубоких слоях эпителия и выходит наружу постепенно, когда слои меняются. После этого, при условии снижения общей сопротивляемости организма, возникают генитальные бородавки, а их носитель становится заразен.

У мужчин наиболее часто кондиломы локализуются:

• крайняя плоть (уздечка, внутренний листок);
• головка полового члена;
• анус.

и наиболее часто кондиломы локализуются у женщин:

• наружные половые органы;
• отверстие мочеиспускательного канала;
• влагалище; шейка матки;
• анус.

Следует отметить, что, являясь доброкачественными образованиями, кондиломы, тем не менее, представляют собой онкологическую угрозу. Выявлена связь между данными наростами и раком половых органов, для женщин, кроме того, существует опасность дисплазии шейки матки, трудных родов. Частой жалобой пациентов становятся болезненные ощущения во время полового акта, следствием которого может стать и повреждение генитальных бородавок, то есть открытие кровотечения.

Папилломавирус, приводит к субклинической инфекции и достаточно редко к образованию кондилом. У более чем 50% пар папилломавирус диагностируется у обоих половых партнёров, что требует их одновременного лечения для достижения стойких результатов. Достаточно часто наряду с ВПЧ обнаруживаются и Другие заболевания, передающиеся половым путем (хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, трихомониаз и другие).

Возможна передача вируса как при прямых, так и непрямых контактах характеризуется видоспецифичностью и тканеспецифичностью.

Более 60 различных папилломавирусов насчитывается у человека, и различные типы ВПЧ приводят к различным видам поражений.

Типы ВПЧ:

• низкого онкогенного риска -6, 11;
• среднего онкогенного риска - 31, 33, 35;
• высокого онкогенного риска - 16, 18.

Цитомегаловирус

Цитомегаловирус был открыт в 1956 г. Возбудитель (Cytomegalovirus hominis - ЦВМ) относится к семейству герпесвирусов (Herpesviridae). Вирус имеет сродство к ткани слюнных желез и при локализованных формах обнаруживается только в этих железах. ЦМВ персистирует в организме (сохраняется) пожизненно. Он широко распространен в популяции. Антитела к цитомегаловирусу выявляют у 10-15% подростков. К возрасту 35 лет эти антитела выявляют уже у 40% людей. ЦМВ не очень заразен. Для заражения обычно требуются длительное, тесное общение или многократные контакты.

Цитомегаловирус - заболевание вызванное вирусом семейства герпеса, способное протекать бессимптомно или поражать внутренние органы и центральную нервную систему.

Возбудителем цитомегаловируса является Cytomegalovirus hominis, который попадая в организм один раз, остается там навсегда.

Цитомегаловирусная инфекция, которая способна жить только ворганизме человека, способствует увеличению размеров нормальных клеток хозяина. Попадая в организм, вирус приводит к иммуннойперестройке в организме. Для того чтобы появились симптомы заболевания, т.е. произошел переход от латентной формы к клинически выраженной форме, необходимы провоцирующие факторы: прием цитостатиков илииммунодепрессантов,интеркуррентные заболевания, ВИЧ-инфекция.

Заражение цитомегаловирусом происходит:

• в быту воздушно-капельным путем и контактным - со слюной при поцелуях;
• половым путем: контактным - со спермой, слизью канала шейки матки;
• при переливании крови и трансплантации донорских органов;
• трансплацентарным - внутриутробное инфицирование плода;
• инфицирование ребенка в родах;
• инфицирование ребенка в послеродовом периоде через грудное молоко от больной матери.

Клинические проявления цитомегаловирусной инфекции

Длительность инкубационного периода составляет от 20-ти до 60-ти дней. Острая фаза болезни длится от 2-х до 6-ти недель: повышение температуры тела и появление признаков общей интоксикации, ознобы, слабость, головная боль, боли в мышцах явления бронхита. В ответ на первичное внедрение развивается иммунная перестройка организма. После острой фазы в течение многих недель сохраняется астенизация, иногда вегетативно- сосудистые расстройства.

Множественное поражение внутренних органов

Наиболее часто ЦМВ-инфекция проявляется как ОРВИ (острая респираторная общее

недомогание, быструю утомляемость, головные боли, насморк, воспаление и увеличение слюнных желез, с обильным выделением слюны и белесоватыми налетами на деснах и языке.

Генерализированная форма ЦМВ-инфекции с поражением внутренних (паренхиматозных) органов. Наблюдается воспаление печеночной ткани, надпочечников, селезенки, поджелудочной железы, почек. Это сопровождается частыми «беспричинными» пневмониями, бронхитами, плохо поддающимися антибиотикотерапии; отмечается снижение иммунного статуса, уменьшается количество тромбоцитов в периферической крови. Нередки поражение сосудов глаза, стенок кишечника, головного мозга и периферических нервов. Увеличение околоушных и подчелюстных слюнных желез, воспаление суставов, кожная сыпь.

Поражение органов мочеполовой системы у мужчин и женщин проявляется симптомами хронического неспецифического воспаления. Если не установлена вирусная природа имеющейся патологи - заболевания плохо поддаются антибиотикотерапии.

Патология беременности, плода и новорожденного - наиболее серьезные осложнения ЦМВ-инфекции. Максимальный риск развития этой патологии возникает при инфицировании плода во время беременности. Однако, необходимо помнить, что проблемы нередко возникают и у беременных с активацией латентной ЦМВ- инфекции с развитием вирусами (выход вируса в кровь) с последующим заражением плода.

ЦМВ - одна из наиболее частых причин невынашивания беременности! Внутриутробная ЦМВ-инфекция плода приводит к развитию тяжелых заболеваний и поражений центральной нервной системы (отставание в умственном развитии, тугоухость). В 20-30% случаев ребенок погибает.

Для лечения цитомегаловируса применяются противовирусные препараты, которые подавляют инфекцию, хотя и не убивают все. Достаточно эффективными методами лечения вирусной патологии являются методы активного биорезонанса. Используемые с этой целью аппараты «Helper» и «Lanta-Z» в сочетании с методиками пассивного биорезонанса, гомсо и информтерапевтическими методами лечения позволяют эффективно бороться со всем спектром инфекционной патологии.

Опоясывающий лишай (Herpes zoster ) Относится к семейству Herpcsviridae. Заболевание характеризуется появлением на коже туловища, головы, конъюнктивы везикулезных высыпаний, сопровождающейся выраженной болезненностью. Предлагается возможность проникновения вируса через плаценту, приводящие к патологии плода. Ткани-мишени: межпозвоночные ганглии, ганглии ЧМН, кожа, ЦНС, конъюнктива.

Герпес простой (Herpes simplex )

Тип 1 является возбудителем острого гингивостоматита и фарингита, афтозного стоматита, герпетической экземы, коньюктивита, менингоэнцефалита. Тип 2 вызывает герпес половых органов и герпес новорожденных. Может играть определенную роль в этиологии рака шейки матки.

Органы и ткани-мишени: центральная и периферическая нервная системы, печень, селезенка, конъюнктива, легкие, надпочечники, половые органы.

Ветряная оспа (Varicella ) Органы и ткани-мишени: дыхательные пути, лимфатические узлы, РЭС, ЦНС, кожа, надпочечники, конъюнктива.

Вирус гепатита A (Hepatitis А) Путь передачи - фекально-оральный. Вызывает инфекционный гепатит - болезнь Боткина. Основная мишень - гепатоциты. Внепеченочные проявления - суставы, кожа, мышечная система, васкулиты, нервная система, почки.

Вирус гепатита В (Hepatitis В) Вызывает сывороточный гепатит. Пути передачи - парентеральный, половой, перенатальный. По сравнению с ВГА характеризуется более тяжелым течением, более высоким уровнем летальности. Основной орган-мишень - печень. Внепеченочные проявления: суставы, кожа, узелковые периартерииты, гломерулонефриты. Имеет тенденцию к хронизации. Хронический ВГВ может привести к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциноме (рак печени).

Вирус гепатита С (не А и не В) (Hepatitis С) Основной путь передачи - гемотрансфузионный, половым путем и через плаценту передается редко. Во многом аналогичен ВГВ. Орган-мишень - печень, гемопоэтические клетки. Частота патологии составляет более 80%.

Вирус эпидемического паротита

Органы и ткани-мишени: центральная и периферическая нервная темы верхние дыхательные пути, конъюнктива, околоушные слюнные железы.

Терапия вирусных заболеваний

При вирусных процессах, в стандартных случаях, сроки терапии могут увеличиваться от 1-го месяца до полугода, т.к. вирусные частицы - это внутриклеточные возбудители, имеющие способность к повторной репликации. В этом случае количество курсов терапии может быть от 4-х до 6-ти, в зависимости от динамики процесса самовосстановления. В ряде случаев лечебный процесс требует динамического наблюдения при помощи сегментарной экспресс- диагностики, резонансного теста или методики Фолля АПК серии ATM. Курсы терапии из 8-10 сеансов по стандартной схеме (7-20-7-20-7) с интервалами от 10-ти до 21-го дня могут сочетаться с пассивной БРТ, иммуномодулирующей и гомотоксической терапией.

При хронически протекающих процессах вирусной этиологии вирусы гепатита, герпеса. Эпштейна-Барра, цитомегаловирусная реакция целесообразно постепенно увеличивать интервалы между проводимыми курсами, от 10-ти дней между 1-м и 2-м курсом, до 14 дней между 3-м и 4-м, 4-м и 5-м, и до 20 дней между

Классификация вирусов

Вирусы могут развиваться только в определенных клетках. Тропизм вирусов - это преимущественные системы органов и тканей организма, в клетках которых вирусы способны к репродукции.

По тропизму вирусы подразделяются на:

• 1. Пантропные (в разных органах и тканях организма)
• 2. Нейротропные (в нервных клетках - вирус бешенства)
• 3. Дерматотропные (в клетках кожи - вирус оспы)
• 4. Эпителиотропные (вирус диареи. Ящура в эпителиальных клетках)
• 5. Пневмотромные (в клетках дыхательных путей, вирус гриппа, аденовирусы)
• 6. Гематотропные (в клетках крови, вирус лейкоза)

Современная классификация вирусов основана на фундаментальных (основных) свойствах вирионов, главными из которых являются:

• 1. тип нуклеиновой кислоты
• 2. морфология вириона
• 3. стратегия вирусного генома
• 4. антигенные свойства белков вируса
• 1, 2, 4 свойства внешне заметные свойства. Стратегия вирусного генома (3) (нуклеиновая кислота0 это обусловленный особенностями вирусного генетического материала, способ вирусной репродукции. Способ репродукции зависит от вирусного генома.

На основании различных признаков вирусы делятся на: семейства, подсемейства, роды и типы. Причем в основе разделения на семейства лежат два признака:

• 1. тип нуклеиновой кислоты
• 2. наличие суперкапсидной оболочки.

Существуют: 7 семейств ДНК-содержащих вирусов, 13 семейств РНК содержащих вирусов.

Названия вирусов (терминология латинская)

Семейство заканчивается на...viridae , подсемейство заканчивается на …virinae , род - на ……virus , тип - применительно к каждому вирусу. Например: Сем. Paramyxoviridae

Род Morbilivirus

Вироиды это агенты, вызывающие болезни растений. Небольшая молекула РНК замкнутая в кольцо (плазмида). РНК может быть в плазмидах. Плазмиды и вироиды совпадают. Отсюда теория, что вирусы являются сбежавшими органоидами (плазмидами).

тентными, хроническими и медленными в зависимости от выделения вирусов в среду и проявления симптомов заболевания.

Латентные инфекции протекают бессимптомно и могут сопровождаться либо нормальной репродукцией вируса во внешне здоровом организме и выделением его во внешнюю среду, либо вирусоносительством, при котором нарушен нормальный цикл вирусной репродукции, и вирус длительно персистирует в организме.

Хронические вирусные инфекции характеризуются длительно текущим патологическим процессом, периодическими состояниями выздоровления и рецидивов.

Медленные инфекции характеризуются продолжительным инкубационным периодом, длительным прогрессирующим течением болезни и заканчиваются тяжелыми расстройствами или, чаще, смертью. Типичным примером медленных инфекций является СПИД. В основе развития медленных инфекций лежат нарушения генетических, иммунологических и физиологических механизмов, которые обеспечивают длительную персистенцию возбудителя в организме.

Известны несколько механизмов, которые обусловливают длительное переживание вируса в организме:

1. вирус находится в дефектном состоянии, он неспособен размножаться и индуцировать эффективный иммунный ответ.

2. вирус находится в клетке в виде свободной геномной нуклеиновой кислоты, недоступной действию антител;

3. геном вируса интегрирован в хромосому клетки-мишени.

ПАТОГЕНЕЗ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Патогенез вирусных инфекций – совокупность процессов, вызывающих заболевание и определяющих его развитие и исход. Патогенез определяется следующими факторами:

1. тропизм вируса.

2. скорость репродукции вируса и количество инфекционных частиц

в потомстве.

3. реакция клетки на инфекцию.

4. реакция организма на вызванные инфекцией изменения клеток и

Тропизм вируса к определенным клеткам и органам характерен для большинства вирусных инфекций. В основе тропизма лежит чувствительность к вирусу определенных клеток, тканей и органов макроорганизма.

Распространение вирусов в организме возможно по лимфатической системе (лимфатический путь), кровеносной системе (гематогенный путь)

и нервной системе (нейрогенный путь.) Лимфатические сосуды являются одним из основных путей, по которым вирус распространяется от места

первоначальной локализации. Гематогенный путь распространения вирусов может быть ассоциирован с клеточными элементами (макрофаги, эритроциты, лейкоциты), либо вирусы переносятся в свободном виде с плазмой крови. Нейрогенный путь характеризуется распространением вирусов вдоль периферических нервов.

Механизм передачи вируса в цепи чувствительных хозяев – способ перемещения вируса из зараженного организма в восприимчивый. Механизм передачи включает последовательную смену трех стадий: выведение возбудителя из организма в окружающую среду, пребывание возбудителя в абиотических или биотических объектах окружающей среды, внедрение возбудителя в восприимчивый организм. В естественных условиях существует четыре основных механизма передачи возбудителя инфекции между особями одного поколения (горизонтальная передача): фекальнооральный, воздушно-капельный, трансмиссивный и контактный. Помимо перечисленных существует пятый путь (вертикальная передача), который обеспечивает переход вируса от одного поколения к другому (от матери к плоду).

Факторы передачи вируса – элементы окружающей среды, обеспечивающие передачу возбудителя инфекции от источника к восприимчивому хозяину. Основными факторами передачи являются воздух, вода, пищевые продукты, предметы обихода, кровососущие членистоногие.

Путь передачи вируса – совокупность факторов, обеспечивающих циркуляцию вируса между зараженными и восприимчивыми организмами. Различают пищевой, водный, бытовой, воздушно-капельный, трансмиссивный, бытовой пути передачи.

Раздел 9. Вирусы – возбудители инфекционных заболеваний че-

ВОЗБУДИТЕЛИ ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ОРЗ)

По частоте эти заболевания занимают первое место. Против вирусов, являющихся их возбудителями, отсутствуют эффективные вакцины, а воз- душно-капельный путь передачи обуславливает быстрое распространение вируса в окружающей среде. Клетки слизистой оболочки верхних дыхательных путей и глаз несут большое количество маркеров, с которыми специфически взаимодействуют рецепторы вирусов

Вирусы гриппа

Семейство: Orthomyxoviridae

Род: Influenzavirus A, B; Influenzavirus C.

Вирус типа А открыли В. Смит, С. Эндрюс и П. Лейдлоу в 1933 г., вирус типа В выделили Т. Фрэнсис, Р. Меджилл в 1940 г., вирус типа С – Р. Тэйлор в 1949 г.

Вирус типа А вызывает грипп у человека, млекопитающих и птиц, а вирусы В и С – только у человека. Наибольшую роль в эпидемиологии вызывает вирус типа А.

Вирион имеет сферическую форму и диаметр 80-120 нм, молекулярная масса 250 МДа. Геном представлен однонитевой фрагментированной негативной РНК. Нуклеокапсид со спиральной симметрией. Суперкапсид содержит два гликопротеида – гемагглютинин и нейраминидазу, которые выступают над мембраной в виде шипов. Основными функциями гемагглютинина являются:

1. распознавание клеточного рецептора – мукопептида, имеющего N-ацетилнейраминовую кислоту;

2. обеспечение слияния мембраны вириона с мембраной клетки;

3. формирование протективных свойств.

К функциям нейраминидазы относятся:

1. обеспечение диссеминации вирионов путем отщепления нейраминовой кислоты от вновь синтезированных вирионов и мембраны клетки;

2. определение эпидемических свойств вируса.

Обнаружено 10 различных вариантов нейраминидазы. Источником инфекции является только человека, больной или носитель. Заражение происходит воздушно-капельным путем. Инкубационный период очень короткий – 1– 2 суток. Вирус размножается в эпителиальных клетках слизистой оболочки дыхательных путей. Продукты распада поврежденных клеток попадают в кровь, вызывают сильную интоксикацию и повышение температуры. Вирус оказывает угнетающее действие на кроветворение и иммунную систему, что может привести к вторичным вирусным и бактериальным заболеваниям. Основным регулятором эпидемий гриппа является иммунитет. По мере нарастания иммунной прослойки эпидемия идет на убыль. Но при этом происходит отбор штаммов вируса с измененной антигенной структурой, которые продолжают вызывать вспышки.

Высокую изменчивость вируса гриппа можно объяснить следующими факторами. Во-первых, возникновением точечных мутаций, которым наиболее подвержены гены гемагглютинина и нейроминидазы. Во-вторых, реассоциаций генов между вирусами человека и птиц, млекопитающих, чему способствует сегментарная структура вирусного генома. Антигенный дрейф позволяет вирусу преодолевать существующий у людей иммунитет.Для лабораторной диагностики в качестве материала используют отделяемое носоглотки и кровь. Применяют вирусологические, серологические и генетические методы. Для специфической профилактики используют несколько типов вакцин: живую аттенуированную (из вирусов, которые спонтанно или в результате селекции утратили вирулентность, но сохра-

нили иммуногенность), убитую цельновирионную, субвирионную, субъединичную.

Вирусы парагриппа.

Семейство: Paramyxoviridae

Род: Paramyxovirus

Первые изоляты вирусов выделены У. Чэноком в 1957 г.

Вирионы имеют сферическую форму, диаметр 150 – 200 нм. Геном представлен однонитевой нефрагментированной РНК. Нуклеокапсид имеет спиральную симметрию и окружен оболочкой из матриксного белка М. Вирион покрыт суперкапсидом, состоящим из липидного слоя и гликозилированных белков, обладающих гемагглютинирующей, нейроминидазной, гемолитической и симпластообразующей активностью. Являются весьма распространными возбудителями ОРЗ. Часто поражают клетки гортани. Особенно тяжело заболевания протекают у детей. Для выявления, как правило, применяют иммунологические методы.

Респираторные аденовирусы.

Семейство: Adenoviridae

Род: Mastadenovirus

Впервые выделены У. Роу в 1953 г. из тканей миндалин и аденоидов. Лишены суперкапсида. Вирион имеет форму икосаэдра диаметром 70 – 90 нм. Каждый из вершинных капсомеров несет нитчатые выступы (фибры), заканчивающиеся головкой. Наследственная информация представлена двунитевой ДНК. Источником инфекции является только больной человек. Заражение происходит воздушно-капельным или контактно-бытовым путем. В зависимости от сероварианта вируса, заболевание может затрагивать верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт. Аденовирусы вызывают спорадические заболевания и локальные эпидемические вспышки.

Инкубационный период длится 6 - 9 дней. Заболевания чаще всего протекают в виде тонзиллита, фарингита, бронхита, атипичной пневмонии, фаринго-конъюнктивальной лихорадки. Вместе с тем, вирус способен вызывать латентную (бессимптомную) или хроническую инфекцию с длительным персистированием в тканях миндалин и аденоидов.

ВОЗБУДИТЕЛИ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Острые кишечные заболевания (ОКЗ) по частоте занимают второе место после острых респираторных заболеваний. Причин повсеместного распространения ОКЗ много, но главными являются три из них.

1. Низкий уровень жизни населения, плохие санитарногигиенические условия.

2. Отсутствие эффективных вакцин против многих кишечных забо-

3. Большое количество разнообразных возбудителей ОКЗ.

Вирус полиомиелита.

Семейство: Picornaviridae

Род: Enterovirus

Вирусная этиология полиомиелита была установлена К. Ландштайнером и Г. Поппером в 1909 г.

Вирус имеет сферическую форму, молекулярная масса 8–9 МДа. Геном представлен однонитевой нефрагментированной РНК. Белки оболочки играют роль в распознавании рецептора клетки-хозяина, в прикреплении к ней вириона и высвобождении вирусной РНК внутри клетки. Гемагглютинирующими свойствами вирион не обладает. Способность вируса полиомиелита вызывать паралич, по-видимому, связана с одним из белков оболочки. Источником инфекции является только человек. Основной способ заражения – фекально-оральный. Входными воротами для вируса являются слизистые глотки, желудка, кишечника. В них происходит первичное размножение вируса. Затем он проникает в лимфатические узлы и кровь. Эти две стадии протекают бессимптомно. Вирусы могут проникать в центральную нервную систему. Вызываемая жизнедеятельностью вируса гибель двигательных нейронов приводит к развитию параличей скелетных мышц. Больной либо умирает, либо остается инвалидом. После перенесенного заболевания (в том числе, и в скрытой форме) остается прочный пожизненный иммунитет. Специфическая терапия против вируса отсутствует. Больным необходимо поддерживать ортопедический режим и заниматься физическими упражнениями под надзором врачей. В середине XX века были созданы весьма эффективные вакцины против полиомиелита, обеспечивающие создание коллективного иммунитета.

Ротавирусы.

Семейство: Rotaviridae

Род: Rotavirus

Впервые выделены Р. Бишопом в 1973 г.

Вирион имеет сферическую форму. Геном представлен двунитевой фрагментированной РНК и окружен капсидом, состоящим из двух слоев. В сердцевине располагается также вирусная РНК-полимераза. Внешний белок капсида обеспечивает проникновение вируса в клетку и обладает гемагглютинирующим свойством. Источником заражения является человек. Болеют главным образом дети до четырех лет. Вирус размножается в эпителиальных клетках двенадцатиперстной кишки. Инкубационный период составляет от 1 до 7 дней. Основным ранним симптомом является рвота, отмечается также небольшое повышение температуры. Лечение преследует три главные цели: прекращение дегидратации, поддержание нормального водно-солевого обмена, обеспечение нормального питания. Для обнаружения вируса используют иммунологические (РПГА, ИФА) и генетические (РНК-зонды) методы. Вакцин против ротавирусной инфекции нет.

Вирусные гепатиты.

Группа заболеваний с общими клиническими синдромами. Представляют серьезнейшую глобальную проблему. Впервые инфекционный гепатит был выделен в самостоятельную нозологическую форму в 1888 г. русским врачом П.С. Боткиным.

Вирус гепатита А.

Семейство: Picornaviridae

Род: Hepatovirus

Вирус имеет сферическую форму (икосаэдр), диаметр – 27 нм. Геном представлен однонитевой позитивной РНК. Суперкапсид отсутствует. Источником инфекции является только человек. Способ заражения – фекаль- но-оральный (главным образом, водный), а также бытовой и пищевой пути. К особой группе риска относятся дети до 14 лет. Болезнь имеет осеннезимнюю сезонность. Инкубационный период варьирует от 15 до 50 дней. Вирус размножается в региональных лимфатических узлах, проникает в кровь, а затем в клетки печени. Размножение вируса в гепатоцитах приводит к снижению дезинтоксикационной и барьерной функций печени. Наиболее приемлемым способом диагностики вируса гепатита является иммуноферментный анализ. Для профилактики заболевания разработано несколько типов вакцин.

Вирус гепатита В.

Семейство:Hepadnaviridae

Род: Orthohepadnavirus

Вирион имеет сферическую форму, диаметр – 42 нм. Суперкапсид состоит из трех белков. Геном представлен двунитевой кольцевой ДНК. В составе вируса гепатита В нет онкогена, однако установлено, что, внедряясь в клеточный геном, вирусная ДНК может индуцировать различные генетические перестройки, которые и могут стать причиной развития рака печени. Источником заражения является только человек. Заражение происходит парентеральным, половым и вертикальным (от матери к плоду) путем. Гематогенным путем вирус заносится в печень. В патогенезе важную роль играют аутоиммунные реакции, спровоцированные модификациями клеточной мембраны вирусными белками. Инкубационный период составляет в среднем 60–90 дней. Болезнь может протекать в латентной, типичной желтушной, злокачественной формах. В случае выздоровления формируется стойкий иммунитет. Но заболевание может перейти и в хроническую форму, человек становится носителем. Основным методом диагностики является использование реакции обратной пассивной гемагглютинации. Также разработан метод ДНК-зондов. Для профилактики заболевания используют два типа вакцин:

1. Вакцина, полученная из плазмы вирусоносителя.

2. Генно-инженерная вакцина.

Вирус гепатита С.

Семейство: Flaviviridae

Род: Hepacivirus

Вирион имеет сферическую форму, диаметр – 60 нм. Геном представлен однонитевой нефрагментированной РНК. Имеется суперкапсид.

Источником инфекции является человек. Пути заражения такие же, как для вируса гепатита В, но клиническое течение легче. До 70 % заболеваний протекает в скрытой форме. Помимо гепатоцитов вирус может поражать нервные клетки. Наиболее эффективный способ диагностики – по- лимеразно-цепная реакция. Основное патогенетическое средство лечения – интерферон.

Герпесвирусы.

Вирус простого герпеса.

Семейство: Herpesviridae

Род: Simplexvirus

Вирион сферический, диаметром 150– 210 нм. Геном представлен двунитевой линейной ДНК, состоящей из двух фрагментов. Нуклеиновая кислота покрыта белком. Имеется капсид и суперкапсид. Эпидемиология различна для вирусов типа 1 и 2. Имеются данные, что до 70 –90 % людей инфицированы вирусом герпеса 1 типа. Он передается прямым контактом через слюну или посуду. Заболевание протекает в форме везикулярного или афтозного стоматита. Вирус простого герпеса типа 2 передается половым путем или во время родов от больной матери ребенку. Распространяется как типичная венерическая болезнь. Для диагностики могут быть использованы вирусоскопический, вирусологический и серологический методы. В качестве средств специфического лечения используют химиопрепараты – модифицированные нуклеозиды, подавляющие репликацию вируса. В случае острого заболевания эффективны индукторы интерферона.

ВИРУСЫ – ВОЗБУДИТЕЛИ ПРИРОДНО-ОЧАГОВЫХ ИНФЕКЦИЙ

Клещевой энцефалит

Семейство: Flaviviridae

Род: Flavivirus

Возбудитель выделили Л.А. Зильбер, Е.Н. Левкович, М.П. Чумаков в

Вирион сферической формы, диаметр 25–45 нм. Геном представлен одноцепочечной позитивной линейной РНК. Нуклеиновая кислота окружена белковым капсидом. Имеется липидный суперкапсид, пронизанный гликозилированными белками, образующими шипы, которые, как правило, обладают гемагглютинирующим свойством. В соответствии с видом переносчика различают два типа вируса клещевого энцефалита: персулькатный (переносчик Ixodes persulcatus ) и рицинусный (переносчик Ixodes ricinus ). Заражение происходит трансмиссивным путем. Инкубационный период от

1 до 30 дней. Начало заболевания острое: озноб, головная боль, повышение температуры, тошнота, боль в мышцах.

Лабораторная диагностика осуществляется в основном вируслогическими и серологическими методами. Лечение симптоматическое. Для профилактики заболевания используют убитую культуральную вакцину.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Семейство: Bunyaviridae

Род: Hantavirus

Вирион сферической формы, диаметр около 50 нм. Геном представлен однонитевой фрагментированной негативной РНК. Имеется капсид и суперкапсид.

Главными носителями являются грызуны – мышь полевая и восточноазиатская, полевки, серые крысы. Инфицированные грызуны выделяют вирус со слюной, мочой и экскрементами. Заражение человека происходит через воздух. Вирус, проникнув в организм, циркулирует в крови в течение 5–7 дней и, обладая выраженным вазотропным действием, поражает стенки капилляров и мелких вен. При этом наиболее выраженные изменения наблюдаются в почечных сосудах. Инкубационный период 11–23 дня. Начало болезни острое: озноб, повышение температуры, боли в мышцах, светобоязнь. С 3–5 дня болезни на коже появляется геморрагическая сыпь. Сильнее всего поражаются почки, их функция восстанавливается только через 2–3 месяца после выздоровления. Иммунитет после перенесенного заболевания стойкий, длительный. В лабораторной диагностике используют иммунологические методы. Для лечения применяют интерферон; при острой почечной недостаточности необходим гемодиализ.

ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

Семейство: Retroviridae

Род: Lentivirus

Впервые выделен французским вирусологом Л. Монтанье в 1983 г.

под названием LAV (Lymphoadenopathy associated virus) и американским вирусологом Р. Гэлло в 1984 г. под названием Т-лимфотропный вирус человека. После установления идентичности этих двух форм во избежание путаницы вирусу было присвоено название вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Вирион шаровидной формы, диаметр 110 нм. Геном представлен однонитевой нефрагментированной позитивной РНК, имеющей вид двух идентичных молекул, связанных 5’-концами. Оболочка вируса имеет форму многогранника и несет 72 молекулы гликозилированного протеина в виде шипов. Вместе с двойным липидным слоем эти белки образуют суперкапсид. В центре вириона находится конусообразный капсид, помимо структурного белка содержащий ферменты ревертазу (обратная тран-

скриптаза; ДНК-зависимая ДНК-полимераза; РНК-аза Н), протеазу и интегразу. Проникнув в организм, вирус с помощью поверхностного белка распознает клетки, содержащие специфический маркер CD4. Этот рецептор имеют Т-хелперные клетки и в меньшей степени макрофаги. Попадая в клетку, нуклеиновая кислота вируса перестраивается из РНК-формы в ДНК-форму и внедряется в геном клетки -хозяина. Провирус находится в неактивном состоянии до тех пор, пока Т-лимфоцит не будет активирован. С момента проникновения вируса в клетки начинается период ВИЧинфекции – вирусоносительство, которое может продолжаться до 10 лет. С момента активации начинается болезнь – СПИД. Вирус крайне изменчив. Даже из организма одного больного могут быть выделены штаммы вируса, существенно различающиеся по антигенным свойствам. Известны две крупные формы ВИЧ-1: O (Outlier) и M (Major), последнюю подразделяют на 10 субтипов (A – J). Форма ВИЧ-2 характерна для Западной Африки. Источником инфекции является только человек – больной или вирусоноситель. Вирус содержится в крови, сперме, цервикальной жидкости, у кормящих матерей – в грудном молоке. Заражение происходит половым путем, через кровь и ее препараты, от матери к ребенку. Случаи заражения вирусом через пищевые продукты, напитки и через укусы насекомых не известны.

Особенности патогенеза ВИЧ-инфекции:

1. Вирус обладает очень высокой скоростью размножения.

2. Вирус индуцирует образование обширных синцитиальных структур за счет слияния инфицированных и неинфицированных Т-хелперов.

3. Молекулы поверхностного белка свободно циркулируют в крови, связываются со здоровыми Т-хелперами, изменяя их антигенную структуру, в результате чего они распознаются и уничтожаются Т-киллерами как чужеродные.

4. При размножении вируса Т-хелперы погибают в результате апоптоза, их титр в крови резко снижается.

5. Снижается экспрессия мембранных рецепторов у В-клеток, нарушается синтез различных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6).

6. Нарушается функция Т-киллеров.

7. Происходит подавление системы комплемента и макрофагов.

8. Из-за структурного и антигенного сходства поверхностного белка вируса с рецепторами некоторых эпителиальных клеток макроорганизма происходит синтез аутоиммунных антител с широким спектром действия.

9. Вирус обладает нейротропностью и поражает клетки нервной си-

10. В результате нарушения работы иммунной системы возникает риск оппортунистических инфекций, опухлевых болезней и поражения ЦНС.

Основным способом диагностики вирусоносительства и ВИЧинфекции является иммуноферментный метод. Однако в связи с тем, что поверхностный белок вируса имеет сродство с рецепторами некоторых клеток человека, в организме могут появляться антитела, родственные антителам против поверхностного белка. В этом случае могут быть ложнопозитивные результаты ИФА. Поэтому все положительно реагирующие сыворотки подвергаются дополнительному анализу с помощью иммуноблотинга.

Для лечения ВИЧ-инфекции необходимо найти или синтезировать препараты, эффективно подавляющее активность обратной транскриптазы или вирусной протеазы. Для специфической профилактики необходимо создание вакцины, которая бы обеспечивала формирование эффективного клеточно-опосредованного иммунитета на основе вирусспецифических ЦТЛ. Вируснейтрализующие антитела в данном случае не действенны.

Раздел 10. Современные методы вирусологических исследований и диагностики вирусных инфекций.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ

Первым для изучения свойств вируса бешенства стал использовать лабораторных животных Л. Пастер.

Использование лабораторных животных позволяет выделять вирусы, по симптомам определять характер вирусной инфекции, поддерживать лабораторные штаммы вирусов, сохранять антигенные свойства и активность вирусов, получать диагностические и лечебно-профилактические вирусные препараты.

В качестве лабораторных животных чаще всего используются белые мыши, хомяки, морские свинки, кролики, реже обезьяны; из птиц – куры, гуси, утки.

В последние годы чаще применяют новорожденных животных (более чувствительных к вирусам), «стерильных животных» и животных чистых линий с известной наследственностью (инбредные, или линейные, животные).